心血管医用材料研发新思路——层层组装

2017/07/28 11:13

作者:沈家骢、计剑等

                                                                             心血管医用材料的研究现状

近年来,大量以生物材料为基础的介入医用导管、血管支架和封堵器等生物医疗器件的使用,极大地丰富了心血管疾病的治疗手段,有效提高了人类的生命质量水平,并在世界范围内形成了超过250亿美元年产值的心血管医用材料和器件产业。

然而,目前使用的心血管医用材料还远未达到理想的效果:心血管介入支架可能会引起组织再狭窄和术后血栓,需要二次手术;小口径人造血管在修复腿部动脉的同时,可能因引起血栓而导致截肢,人们至今未能开发6mm以下的人工血管;绝大多数的血液接触材料在临床使用时依然需要大剂量肝素的系统抗凝辅助,无法适用于凝血缺陷人群;介入医用导管在使用过程中可能引起医源性的感染,造成巨大的临床开支。

重新认识人体血管和材料的相互作用规律,制备具有良好生物相容性和生物功能性的材料成为提升心血管器件产业和医疗水平的重要难题。

按照和血液接触时间的不同,心血管医用材料大致可分为三类。

第一类为和血液短期接触的心血管医用材料,如介入医用球囊和导管,这类材料和血液接触的时间通常小于24h,其抗凝血特性通常可通过对材料的生物惰性设计,通过聚氧乙烯或两性离子聚合物的表面抗污(non-fouling) 处理实现;

第二类是和血液接触时间大于24h 但并不永久植入体内的器件,如中心静脉导管,其抗凝血特性通常通过设计长效负载或控释抗凝血活性物质,如肝素、尿激酶等,通过抗凝血活性物质对凝血途径的抑制和阻断来实现;

第三类是需永久植入人体的心血管医用材料,如心脏冠脉支架和外周血管支架等,其永久的抗凝血功能需要通过在材料界面复合具有正常生理功能的内皮细胞,通过血管内皮的原位愈合实现。

相对前两类材料,第三类材料具有更重要的血管修复功能,但也面临更大的挑战,成为近年来心血管医用材料研究的焦点内容。

随着组织工程化思想的出现和发展,国内外研究者将内皮细胞与材料复合,制备了多种内皮组织工程化的心血管医用材料。然而,已有的体外内皮组织工程化方案,由于细胞增殖分化能力减弱、易产生免疫原性和临床操作性差等问题而面临困难。

现代生物学研究显示,人体血管损伤后,不仅可以通过周围组织内皮细胞的竞争性迁移和增殖修复损伤组织,而且可以通过对外周血中的内皮祖细胞的原位捕获和诱导再生,实现血管组织的再生愈合。

从生物医用材料学角度而言,人体血管再生愈合机制为心血管植入材料的设计提供了一种原位再生愈合的新概念:即通过功能材料的界面设计,原位增强内皮祖细胞的选择性黏附或内皮细胞的竞争性生长,实现血管内皮在植入部位的原位快速愈合。这种原位再生愈合的途径避免了传统的内皮细胞覆盖支架免疫原性及制备、储存和灭菌工艺复杂等问题,因此具有更好的临床适应性。

但是,内皮原位再生的心血管医用材料也对材料设计提出了更高要求,如何通过对材料的设计,构筑内皮细胞原位诱导再生的微环境,实现内皮细胞在复杂生命体系的选择性黏附及竞争性迁移、分化和生长

,成为这一研究领域的重要挑战。

 

                                                                                                 层层组装与血管再生研究

 

▲ 血管细胞外基质基底膜结构

人体的血管组织从结构上分析,具有多种生物分子、细胞的多级层状结构。在血管平滑肌细胞层和内皮细胞层间还复合有另一个层状的细胞外基质基底膜。它是一种由多种生物大分子通过自发组装形成的具有高度穿插结构的微纳复合层状膜。如何采用材料学的方法实现对细胞外基质基底膜的仿生学模拟,认识材料结构参数对原位内皮再生的影响规律,是心血管原位再生诱导材料的重要挑战。

我们结合国内外研究者和我们课题组的研究成果,论述了层层组装在模拟血管细胞外基质基底膜的结构功能,理解仿生结构对复杂体系内皮细胞生长的影响规律,实现血管内皮原位再生功能上的研究突破(因篇幅所限,在此仅列出各节标题)。

 

  血管的层状结构和仿生学依据

  生物分子层状仿生固定:从抗凝血到多分子协同功能界面

  生物分子层状膜区域控释:从药物、活性因子到基因策略

  多层膜区域物理机械性能

  层状超薄膜在心血管细胞片技术中的应用

  层状超薄膜作为心血管冠脉支架多功能涂层的研究:从体外到体内

 

 

▲ 利用细胞片技术制造再生3D 组织

 

                                                                                         结论与展望

对于心血管再生修复的重大需求,催生了大量新型心血管医用材料的研究。

人体血管再生愈合机制为心血管植入材料的设计提供了一种原位再生愈合的崭新途径,也对认识负载生理环境中材料生化结构和物理性能与细胞再生行为的基本规律提出了更高要求。如何采用有效的材料学方法构筑模拟血管多级层状结构,成为利用血管原位再生原理,设计制备新型心血管生物医用材料的重要问题。

基于层层组装的特点,人们先后实现了生物分子的仿生固定和多元协同作用,包括常规药物分子、生长因子和功能基因的区域传递,界面物理机械性能的调控等一系列功能,为构筑模拟血管多级层状结构、理解血管原位再生的基本规律提供了有效平台。

与此同时,以快速制备、精确涂装和生物活性保持为层层组装技术的发展目标,也展现了层层组装最终发展成一种可工业实现的生物医用界面涂层技术的巨大潜力。

以生命体系复杂系统选择性作用规律为基本指导,继续在基础研究和应用技术两个层面开展层层组装对血管再生修复功能的研究,可能在不远的将来为血管的再生修复提供一种切实有效的新手段。

 

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