聚氯乙烯和聚烯烃热塑性弹性体输液器对4种常用注射液稳定性及吸附性影响

2017/08/03 14:29

作者:马林、郭瑞臣、张蕊、袁桂艳、李荣、王本杰

目的:比较聚氯乙烯( PVC)输液器与聚烯烃热塑性弹性体( TPE)输液器对4种常用注射液的稳定性与吸附性的影响。

方法:将乳酸环丙沙星氯化钠、左氧氟沙星氯化钠、乳酸左氧氟沙星氯化钠和托烷司琼氯化钠4种常用注射液迅速充满输液器并封存放置或正常流经输液器,采用 HPLC法测定环丙沙星、左氧氟沙星和托烷司琼浓度,比较各药标示量变化,评价各药稳定性和输液器吸附性。

结果: PVC和TPE输液器乳酸环丙沙星氯化钠注射液、左氧氟沙星氯化钠注射液、乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液、托烷司琼氯化钠注射液最终( 90 min)各药百分含量分别为94.11%,98.42%,98.02%,100.59%, 101.91%,102.73%,99.04%,102.89%, 2组含量变化无显著差异( P <0.05),提示各药稳定。PVC和 TPE输液器90 min各 药百分含量分别为101.74%,100.21%,101.04%,99.37%和101.64%,103.10%,103.35%,103.27%, 2组间含量变化无显 著差异( P <0.05),提示2种输液器吸附性相当。

结论: PVC和 TPE输液器不影响乳酸环丙沙星氯化钠注射液、左氧氟沙星氯化钠注射液、乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液、托烷司琼氯化钠注射液的稳定性,对4种注射液中各药亦无吸附发生,可常规使用。

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聚氯乙烯( PVC)输液器对多数药物具有吸附 性,已被大量文献报道。部分药物甚至对说明书进行修订,要求避免使用 PVC材质输液器。PVC 材料在生产过程中常加入增塑剂,如邻苯二甲酸二甲酯( DEHP),起到软化、增强弹性的作用,且用量较大,达35%~40%。但 DEHP易从PVC塑料中析出,迁移到药液中,并随药液一起进入人体,给患者的健康造成潜在的危害,如肝脏、生殖功能的损害等。而且DEHP为油溶性,对强脂溶性化合物和大分子物质有较强吸附作用,易与酯类药物发生酯交换反应;而且气密性差,易引起某些药物降解,致使效应改变,治疗费用增加。

聚烯烃热塑弹性体( TPE)材质输液器是近年来开发用于临床的非 PVC输液器,为PVC材料的新型替代品,不添加对药物具有吸附作用的增塑剂和任何含金属离子的稳定剂,不污染药液,也不存在增塑剂或稳定剂的潜在危害。如果输液器材料在与药物的接触过程中发生作用,无论哪种作用方式,都可以使得流出药物的浓度发生变化,表现为峰面积改变。因此,我们模拟临床输液操作,从输液器增塑剂DEHP浸出对药液产生的影响(药物稳定性试验)及输液器对药物吸附作用(药物吸附性试验)两方面进行研究,为临床合理选用提供参考。

1、材料和方法

1.1试剂

0.9%氯化钠注射液 500mL(批号2J98F1,中国大冢制药有限公司);磷酸,分析纯(批 号20100104 ,山东省化工研究院);三乙胺,色谱纯 (批号601048,美国 TEDIA 公司);纯净水,杭州娃 哈 哈 集 团 有 限 公 司;甲 醇,色 谱 纯 (批 号 0000017931 ,美国J.T.Baker公司);乙腈,色谱纯 (批号 K40751,美国J.T.Baker公司)。

1.2药物

乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液(A),100mL,0.3g,浙江医药股份有限公司新昌制药 厂;左氧氟沙星氯化钠注射液( B) 100mL,0.5g,第 一三共制药(北京)有限公司;乳酸环丙沙星氯化钠 注射液( C),100mL,0.2g,广州南新制药有限公司;盐酸托烷司琼注射液( D),1mL,5mg,齐鲁制 药有限公司;左氧氟沙星,97.3%,130455-200601C; 环丙沙星94.9%,130451-200302,中国食品药品检 定研究院。托烷司琼标准品, 100683-20-401,中国食品药品检定研究院。

1.3仪器

HPD-25型真空泵,HENGAO T&D 公司; XW-80A型旋涡混合器,上海精科实业有限公司; LC-10AT 型高效液相色谱仪,日本岛津公 司; KQ-500DE型数控超声波清洗器,昆山超声仪 器有限公司;梅特勒-托利多 AX-205 DeLta Range电子天平,瑞士梅特勒公司。PVC输液器,洁瑞牌一次性输液器,山东省威高集团; TPE输液器,洁瑞牌超低密度聚乙烯输液器带针,山东省威高集团; 5mL一次性注射器,山东省威高集团。

1.4方法

1.4.1储备液配制 

分别精密称取各药品标准品10mg,分别置于50mL量瓶中,用甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,配成质量浓度为200μg·mL-1的系列 储备液,并在4℃冰箱内冷藏备用。

1.4.2标准系列溶液配制 

分别取环丙沙星、左氧氟沙星标准储备液,甲醇分别配制成相当于储备液为0.5,1.0,2.0,5.0,10.0,15.0,20.0μg·mL-1的 系列标准溶液1.5mL至2mL的EP管中,另加内标物加替沙星储备液20μL;取托烷司琼标准储备液,甲醇配置成相当于储备液为1.0,2.0,5.0,10.0,20.0, 50.0,100.0μg·mL-1的系列标准溶液1.5mL至2mL的EP管中,另加内标物普萘洛尔储备液20μL,后将上述溶液分别置于旋涡混合器上混合均匀后,于 4℃冰箱内冷藏备用。

1.4.3标准曲线的建立

内标法定量,保留时间定性,进样量10μL,记录色谱图。

采用加权( W =1/ C)最小二乘法进行回归运算,计算得环丙沙星、左 氧氟沙星和托烷司琼回归方程,分别为: Y =9.548  2X +0.112  7、 Y =26.029  2 X -0.218  9和 Y =9.901  5  X +0.333  0。环丙沙星、左氧氟沙星在0.5 ~20.0μg·mL-1、托烷司琼在1.0~100.0μg· mL-1范围内线性关系良好,相关系数均大于0.998。

1.4.4色谱条件 

环丙沙星、左氧氟沙星、托烷司 琼色谱条件见表1。

表1

表1 环丙沙星、左氧氟沙星、托烷司琼色谱条件

 

1.4.5稳定性试验 

吸取乳酸环丙沙星注射液0.5mL,置于EP管,为注射液初始浓度。连接输液器,并倒置,使注射液迅速(约5s)充满输液器。封存输液器,于15,30,60,90min采集约0.5 mL注射液。左氧氟沙星氯化钠注射液、乳酸左氧氟沙星注射液、托烷司琼氯化钠注射液样本采集方法,取样量分别为0.8,0.8, 1mL。PVC输液器与TPE输液器分别进行2组平行实验。

 

1.4.6吸附性试验

吸取乳酸环丙沙星注射液约0.5mL,置于EP管,为注射液初始浓度。连接输液器,并倒置,使注射液迅速(约5s)充满输液器。调节输液器流速约为0.6mL·min-1,于5,10,15,20,30,45,60,90min收集注射液0.5mL。左氧氟沙星氯化钠注射液、乳酸左氧氟沙星注射液、托烷司琼氯 化钠注射液样本采集方法同上,取样量分别为0.8, 0.8, 1mL。PVC输液器与TPE输液器分别进行2 组平行实验。

1.5统计分析

采用单因素方差分析,两两比较相同时间流经PVC和TPE的溶液含量,并进行统计学分析。

2、结果

2.1稳定性

左氧氟沙星和托烷司琼在 PVC及 TPE中各时间点的含量变化( P >0.05),没有统计学差异,与初始浓度比较,没有明显减少,较稳定。 环丙沙星在PVC中,90min时药物含量减少,损失的总量约为5.89%,在TPE输液器中的药物含量无明显变化,较稳定。

表2

表2 稳定性试验数据

 

2.2 吸附性

PVC及 TPE输液器, 0-30min内 上述药物与初始浓度比较均有不同程度的含量变化 (±3%),后趋于稳定, 2组之间无统计学差异( P > 0.05)。至90min,两材质中各药物均无明显损失。

 

3 讨论

PVC因其气密性差,对氧和水蒸气有良好通透性,可导致注射用水电导率升高,易氧化物增加, 促进药物降解。增塑剂及金属稳定剂的加入可能会与药物发生化学反应,降低药效。本实验各药物色谱峰峰形尖锐,未发现新的杂质峰出现,各药物在输液器中基本稳定。环丙沙星在PVC输液器中存留90min,含量下降5.59%,考虑与PVC输液器的吸附性有关。曲慧等报道聚氯乙烯输液袋对环丙沙星2h吸附明显。但也有报道乳酸环丙沙星注射液 在流经PVC输液器的整个过程中,总量未见显著变化。笔者考虑出现差异可能与滴速、输液材质表面积等有关。流速越慢吸附越快,同样内表面积越大吸附作用越大。管云芳等实验结果显示 无 DEHP 输液器在输注速度 (2mL·min-1)和 (10mL·min-1)相比时,其对较大分子药物的吸附作用明显下降,亦证实了该观点。 两材质输液器于30 min内均见各药含量存在动态变化,但至试验结束,逐渐趋于稳定,未见明显减少。推测可能由输液器的吸附作用引起,但吸附作用存在可逆性,吸附与解吸附同时存在,并渐趋平衡,即在注射剂诸如输液器初期,输液器表面处于空白状态,易与药物分子发生结构配位,吸附作用为主,药物含量减少;但由于输液器表面积小,能发生结构配位的空间有限,吸附饱和后,则出现解吸附与吸附的动态变化,使各药含量有一定回升;此后续吸附与解吸附速度达到平衡,各药百分含量回归正常。

表3

本实验在室温(25 ℃)下进行。资料显示, 乳酸环丙沙星在室温下较稳定,提高试验温度( 35,45,65℃),其百分含量随着时间的延长逐渐下降, 提示乳酸环丙沙星高温下易于分解。左氧氟沙星在5-30 ℃环境下,经12h考察含量未见明显变化。 托烷司琼室温下存放6h,含量也未见减少。室温条件下试验,排除了温度对药物稳定性的影响因素。 另外,刘真等亦指出输液溶媒的pH 值也影响一 次性输液管路对药物的吸附量,药物在溶媒中以分子形式存在的越多,输液管路的吸附越强。本实验药物均选用的氯化钠成品溶液,pH 值较为稳定,不存在因溶媒pH 值不同可能造成的实验差异。药物的吸附性与温度及pH 值的关系,可进一步设计试验考察验证。

 

综上,两材质输液器对左氧氟沙星及托烷司琼的影响无显著差异,但乳酸环丙沙星略有降低,临床输液应尽量避免使用PVC材质输液器。

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