抗菌导管相关研究进展

2017/09/02 09:57

(作者:陈明祺,王醒,鲁俊,程璐,陈秋华,戴林峰,蒋华,顾宁)

随着医用导管的广泛应用,导管相关感染发生的风险日益增加,尤其导管相关性血流感染己成为重症监护病房(ICU)发生医院感染的主要原因,往往导致患者住院时间延长、医疗费用增加以及病死率的上升。

对于如何降低导管相关感染风险和抑制导管表面生物膜形成,国内外学者均做了大量研究,且已经有部分应用于临床。该研究综述了近年来针对导管相关感染预防策略和措施的现状、进展以及不足,以期为未来研究提供一些方向。

 

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近年研究认为,导管表面微生物劲附和生物膜形成是导管相关感染的基本发病机制。

生物膜一旦形成,抗菌药物的作用便极其有限,以往直接拔除导管的策略,往往增加患者的痛苦、导管再次置入率以及住院费用等。因此,如何阻断导管表面微生物的劲附和生物膜的形成,逐渐成为导管相关感染预防策略的热点。笔者就近年有关降低导管相关感染风险和抑制导管表面生物膜形成的相关研究作一综述。

1、抗菌锁治疗

 抗菌锁疗法(ALT),即将高浓度的抗菌剂注入中心静脉导管(CVC)感染腔,一般为2-4ml的抗菌溶液,浓度为其最低抑菌浓度的100-1000倍。将抗菌溶液注入到导管感染腔后保持该导管在一段时间内暂不使用,以保证并维持一定的起效时间以缓慢根除导管内壁嵌入到生物膜中的微生物。万古霉素和肝素是常用的抗菌锁治疗方案选择,浓度为10mg/ml的万古霉素与肝素混合液,性状稳定,作为金黄色葡萄球菌感染的导管相关菌血症的封管液抑菌作用明显。

第加美等使用头孢他啶封管,显示其对CVC感染的血液透析患者疗效显著,且对大部分革兰阴性菌及金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等均有效。Bookstaver等使用庆大霉素、替加环素、达托霉素联合抗凝血剂的方案,证实其对常见病原体感染的CRHSIs表现出强大的活性。

李敏等采用庆大霉素联合肝素封管预防CVC感染,证实该方案能降低导管感染率,且推迟导管感染的时间。但王晶等研究发现,应用去甲万古霉素与肝素盐水混合液封管,未能降低中心静脉置管患者CRI发生率、不良事件发生率及病死率,未减少住院时间、导管留置时间及住院费用,却有可能减少导管内细菌定植及革兰阳性菌的感染。美国传染病协会与疾病控制和预防中心推荐ALT仅作为某些特定情况下导管相关感染预防和治疗的选择。

2、导管表面改性

 导管材料的属性是影响生物膜形成的重要因素。具备生物相容性好、生物稳定性高、抗菌能力强、化学性稳定、不易耐药等性能的材料是理想的导管材料。选择具有理想抗菌性能的材料对导管表面进行涂层处理是一种可能的有效措施。己有涉及医疗设备表面改性的相关报道,但取得实质性成果或进入临床试验的鲜有报道。

目前已上市的抗菌导管有如下几种:ARROW公司的磺胺嘧啶银/氯己定中心静脉导管、强生公司的克林霉素/利福平引流导管、IFLO公司的抗菌银涂层血管导管、Edwards公司的含银、碳、铂的中心静脉导管等。导管表面浸渍氯己定-磺胺嘧啶银或米诺环素-利福平是目前临床效果最好、应用较多、商业价值较高的研究成果。

2.1氯己定-磺胺嘧啶银涂层导管

氯己定-磺胺嘧啶银(C–SS)涂层导管的抗菌性能己被临床证实,与普通导管相比,发生细菌定植的风险减少两倍,发生CRHSI的风险降低4倍。

其优点是两者能够产生协同作用。氯己定能够破坏细菌细胞质膜,从而增强银盐的吸收。C–SS对革兰阳性菌高度活跃,但对革兰阴性菌如大肠埃希菌等活性较低。第一代C一SS导管仅对导管外部表面进行涂层,以至于对入侵导管内壁的微生物不能起到抗菌作用,且长时间使用(>2周)时,导管的抗菌活性能和效果大幅降低。最近,己有对导管的内壁也进行涂层处理的第二代C一SS导管,能够显著减少细菌定植和CRHSI发生的风险,但目前尚缺乏相关随机试验研究和报道。

2.2米诺环素-利福平浸渍导管

米诺环素-利福平涂层导管因其广谱的抗菌性能,成为被研究最多的抗菌导管,且该涂层导管己开展了针对革兰阴性菌、革兰阳性菌、白色假丝酵母菌等甚至包括多药耐药菌的相关体内外研究,结果表明,其可以阻止导致CRHSI的微生物劲附定植和生物膜形成。

前瞻性、随机、多中心临床试验证实,与未涂层CVC相比,米诺环素-利福平涂层CVC能够显著防止导管相关性血流感染率,缩短危重病患者和血液透析患者的病程,并降低病死率。但也有学者质疑,利福平存在抗菌药物耐药的问题,可能限制该抗菌涂层导管的广泛使用。

2.3金属涂层聚合物导管材料-纳米银颗粒

近年来不同类型的纳米金属材料,如铜、锌、钦、镁、金和银等不断被开发研究,而纳米银粒子(NP、)则展示了更优的抗菌活性,其对细菌、病毒和真核微生物均有抗菌活性。

银被认为是对微生物毒性最高,但对动物细胞毒性最低的金属元素,对革兰阳性细菌和革兰阴性菌均具有很强的抗菌活性。它可通过阻断DNA复制、阻断重要的酶,进而抑制微生物,最终导致微生物死亡。含银纳米材料被认为是目前预防CRHSI最具前景的一个研究方向。

纳米银离子具有相当大的表面积容积比,这保证了在导管涂层与机体组织之间的银离子的持续释放,以维持长时间接触的抑菌效果,也同时保护导管内外壁均不受微生物侵袭。虽然有学者对纳米银离子的生物安全性提出了质疑,但并未有研究证实纳米银粒子存在细菌耐药性,这是因为其与抗菌药物的抗菌作用不同,纳米银离子的抗菌效果不只在一个特定的区域,而是作用于细菌壁、光合作用和DNA等。

目前已经进行的有关纳米银材料导管的体外实验和动物实验均证实其在减少和防止生物膜的形成方面显示了很好的效果。但相关临床试验报道尚缺乏。

3、新型药物输送载体系统

 3.1脂质体载体

脂质体是被认为比较有前途的药物载体系统,对定植微生物具有特定的抗菌活性。脂质体载药系统生物相容性良好、可载药品种和大小范围广泛,在置入导管隧道周围提供一个保护作用,实现减低毒性、药物持续释放以实现其特定靶向治疗作用。

Halwani等将脂质体作为药物载体预防CRHSI,通过体外试验证实了其对铜绿假单胞菌生物膜形成的抑制效果及生物膜对药物的抵抗性。Finelli等通过建立小鼠铜绿假单胞菌腹膜炎模型,评价含环丙沙星的脂质体水凝胶药物输送系统,结果证实硅胶导管表面的细菌黏附减少。

这些研究拓宽了研发新型抗菌腹膜透析导管或其他类型抗菌导管的方向。但仍有很多问题需要进一步研究,解决如脂质体如何特定地附着细菌表面并穿透细胞基质等期待更多的报道。

3.2聚合物载体

近年来,有研究生物相容性和生物可降解的天然或合成聚合物,将聚合物作为抗菌药物可控的载体用于植入性器具相关感染。在这些产品中,聚合物微球、聚合物胶束和凝胶材料己被证实是有效的纳米载体,它们能够提高药物靶向的特异性,降低药物系统毒性,提高治疗药物的吸收率,并保护药物不被生物化学降解。

Ruggeri等研发的抗菌聚氨酷系统包含两种抗菌药物(头抱轻哇和利福平),为了增加药物的释放,将聚乙二醇与抗菌药物共同纳入到聚合物基体,且以不同的分子量形成孔状结构,取得较好结果。

国内学者减奎等观察到纳米银/聚乳酸复合材料(AgNPs/PLLA)对ICU导管术感染耐药菌具有明显的杀灭效果,且对大肠埃希菌的效果优于金黄色葡萄球菌。陈翠等利用紫外光接枝技术,在聚氨酷中心静脉导管表面接枝聚乙烯基毗咯烷酮(PVP),再与碘络合,得到表面接枝聚维酮碘(PVP-1)的改性聚氨酷中心静脉导管(PU-g-PVP-l),并通过体外试验证实PU-g-PVP-l对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、白色假丝酵母菌和蜡状芽胞杆菌均具有持久、广谱、高效的抗菌作用。

余长智等研究证实,经聚维酮碘溶液浸泡48h表面处理的抗菌气管导管,可以降低早发呼吸机相关性肺炎下呼吸道感染的发生率,使感染发生的时间延迟,缩短机械通气时间,降低病死率。

4、噬菌体

 随着目前抗菌药物耐药问题在全球范围越来越显著,噬菌体疗法引发了许多新的关注。噬菌体具有很强的杀菌活性,且能够在感染灶局部进行复制,从而在感染灶维持足够的杀菌能力。使用噬菌体来抑制生物膜的形成和预防CRBSIs,较应用传统抗菌药物具有明显的优势。

Dollittle等报道,子代噬菌体可以呈放射状在生物膜增殖,提示单剂量的噬菌体可以随着子代噬菌体的相邻增殖破坏生物膜基质以抑制生物膜形成。另有研究表明,噬菌体还能够产生解聚酶,以水解和降解生物膜胞外聚合物(EPS)基质。

Curtin等体外模型试验研究表明,噬菌体结合水凝胶涂层导管对表皮葡萄球菌具有显著抑菌作用,减少了导管表面生物膜的形成。另一项体外试验观察了氢涂层预处理的导管对于铜绿假单胞菌噬菌体抑制生物膜形成的效果,结果证实生物膜细胞数量显著减少。

然而,噬菌体的应用,还存在很多方面的问题需要考虑,如噬菌体的宿主范围较窄,细菌对噬菌体产生抵抗或耐药,患者免疫系统受到抑制,不纯净的噬菌体制剂可能含有细菌内毒素,甚至噬菌体编码毒力基因可能整合到宿主细菌基因组等,川。如何在噬菌体混合物或工程处理的噬菌体选择上做到更为精确、对涂层材料的进一步优化、对体外实验和动物模型系统的确定等,均可能帮助成功解决上述这些问题,以推动噬菌体疗法在临床应用。

5、抗菌肽

 抗菌肽(AMPs)是一种小的阳离子多肤,含有免疫反应组件,参与多种生物机体的防御机制。AMPs分布广泛,具有广谱的抗菌活性,部分成员对细菌、真菌、寄生虫,甚至病毒均有很强的杀灭能力,其对目标(比如生物膜)具有高度选择性且作用迅速,发生耐药的风险较低,因此,AMPs可能作为一种潜在的新型抗菌药物。

Cirioni等报道了微生物抗菌肽HMAP-28对于金黄色葡萄球菌生物膜具有较好的抗菌活性,并且显示了在导管表面较好的附着性能。AMPs具有很高的潜在价值,期待更多研究为抗菌导管等医疗器具的临床应用提供证据支持。

6、一氧化氮

 一氧化氮(NO)对多种细菌均具有杀菌作用。利用NO进行导管表面涂层,经持续释放,可以增强免疫系统的天然抗菌能力,阻止致病菌在导管表面生存。多项研究均证实,其可以减少生物医学材料相关感染的发病率。例如在碳基涂层基础上联合NO涂层处理的单丝聚丙烯网,可以作为一种预防和减少感染性腹壁手术术后并发症的措施,体外试验证实其对金黄色葡萄球菌生物膜具有明显的杀菌作用,且对其他病原体亦具有明显的杀菌作用。

Regev-Shoshani等在导尿管表面通过浸渍NO气体以创造一个杀菌屏障,以预防治疗尿管相关感染。这些研究为NO用于其他医疗设备或导管表面处理打开了一个新的视角。

7、超声波

 超声波本身并不影响细菌生物膜的生存活性,但超声波能有效提高抗菌药物和其他抗菌药物抑制细菌生物膜的活性,称为“生物声学效应”。研究证实,应用超声波可诱导生物膜内形成空泡,促使生物膜或细菌膜内外溶质的输送增加,从而增加抗菌药物的作用效果。

Rediske等报道,在植入物感染家兔模型,应用庆大霉素联合脉冲超声波干预后,细菌在植入物表面生存能力显著降低,且无皮肤损害。

在Hazan等进行的另一项研究中,由压电陶瓷元素装置系统发出的表面低能声波对抗细菌以及真菌均显示了良好效果,且无不良效果。表明声波系统可能被附加到各种植入性医疗设备,包括气管插管、腹膜透析管、中央静脉导管等。

近年来,随着相关研究的深入,尽管许多预防措施和策略在体外研究和动物模型实验中取得良好的抑菌效果,但均缺乏进一步的临床研究支持。噬菌体、抗菌肤、一氧化氮和超声波增强抗菌性能等策略,也均似乎为未来研究提供了一些方向,但仍有诸多问题需要解决,如耐药病原菌出现、生物相容性及安全性评价尚不完全等。

经纳米银粒子进行表面覆膜处理的抗菌导管可能是最值得期待的方向之一,均期待着更多临床研究和证据支持。

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