精密医用导管的过去与未来,太全面!

2018/09/28 08:48

1. 精密医用导管简介

精密医用导管是连通人体内外的管腔制品的总称,有金属、塑料、橡胶等不同材料产品,在排液、灌流、投药、采血、传输血液、通过感应元件检测生物体状况、辅助导入其它医疗器具等方面作为通路被广泛应用。

精密医用导管具有尺寸微小、形状复杂、几何精度要求高、卫生指标高、生化稳定性高等特点。医用导管的生产难度很大,常规的塑料设备不能满足其生产要求。医用导管种类繁多,材料各异,受生产设备和配套生产工艺技术的制约。

开发精密医用导管生产技术和设备对于此类制品的国产化、降低成本、提高人民的健康水平具有极其重要的意义。精密医用导管生产技术和设备在我国有着广泛的市场前景,不仅会带来显著的经济效益,同时有利于提高国民的健康水平,带来巨大的社会效益。

精密医用导管工艺开发流程:

2. 全球精密医用导管发展状况

从美国巴特公司(C. R. Bard)1934年首先在美国市场推出世界上第一根球囊导尿管(Foley Catheter)开始,医用导管工业开始起步。医用导管的开发与临床医学的发展相辅相成,密不可分。翻开导管工业史,几乎每一种导管都是医生发明的,或者说医生的发明直接孵化了医用导管工业的诞生和为导管工业提供了新的市场。

以介入导管为例,球囊导尿管是Foley医生发明后转让给巴特公司的;热稀释漂浮导管(Swan-Ganz导管)1970年诞生于美国明尼苏达Maya Clinic两位医生Swan和Ganz手中;经皮冠状动脉球囊成型导管(PTCA导管)是瑞士医生Gruentzig发明并进行世界上第一例PTCA手术;瑞典医生Seldienger发明的被誉为介入医学里程碑之一的经导丝穿刺法直接导致了介入导管工业一个新的门类—导丝工业的问世。
导管工业的发展壮大,直接促进了介入医学的发展和普及。1978年美国巴特公司买下PTCA的知识产权后,用了不到一年时间也就是1979年即开始批量生产,然后在1980年推出全世界第一根PTCA导引导管(Guide Catheter),1982年发明并生产PTCA导丝。至此,PTCA开始大规模普及,到1990年,全球PTCA每年已经超过10万例,到上世纪末,全球更是达到每年100万例。

随着社会和经济的发展,人们的生活水平不断提高,临床对导管不断提出更高的要求,需要导管工业不断创新以满足临床的需要。随着导管诊疗技术的发展,医用导管在临床的应用日趋发展,需求量也不断增加。据不完全统计,目前世界上仅泌尿外科应用的导管就有六大类一百二十余种,用于心血管、脑血管、肿瘤等疾病诊治的导管也有一百余种。统计资料表明,仅美国每年各种导管产值已超过20亿美元。

据Allied Market Research研究公开数据,全球医用导管市场预期在2020年将达到425亿美元,2014年至2020年年均增长率为7.5%。增长的动力主要来自微创手术增长需求,以及心血管疾病、糖尿病和泌尿系统疾病的增加,而且很多诊断也需要导管。

据统计,心血管介入导管占据医用导管最大的份额,达到40%左右。在所有的医用导管中,泌尿系统导管增长最快,预计年复增长率达8.2%。其中北美是医用导管的最大消耗地区,2020年预计达到160亿美元,2014年至2020年年复增长率预计达到5.5%。亚洲是增长最快的地区,年复增长率达到8.8%,主要得益于印度和中国的快速增长。

全球介入导管市场呈现出三个特点 :市场保持稳健增长;市场仍然主要集中在北美、欧洲、日本等发达国家和地区;新兴市场高速增长,成为拉动全球介入导管市场增长的重要驱动力。

介入导管市场规模与各地区的人口总数、医疗保障水平、人均医疗支出、医疗技术及服务水平等因素密切相关。目前,介入导管市场仍然主要集中在北美、欧洲、日本等发达国家和地区。据相关统计数据,2014年度仅心血管介入医疗器械国际市场规模就为30-90亿美元,按出厂价计算为10-15亿美元,占全球市场的百分比超过80%,年复合增长率约为9.9%。国内市场规模超过30亿人民币,按出厂价约为8-10亿人民币,年复合增长率约为38.1%,占全球市场不到20%。
3. 中国精密医用导管发展状况

中国导管工业的历史可以追溯到上世纪50年代,当时和欧美国家并没有太大的距离。生产一些诸如橡胶导尿管、胃管、鼻饲管之类的简单导管,在质量、品种方面都比较接近。中国和西方导管工业开始拉开距离,是在20世纪70年代。那时介入医学刚刚开始进入它的发展阶段,欧美国家导管行业的有识之士敏捷地感觉到介入医学将会是一个前途无限的事业,因此非常迅速地将传统的导管行业的重点转向介入导管方面,很快介入导管就成为导管行业的一个最主要的组成部分,并使导管行业成为医疗器械的一个重要门类。

到20世纪80年代,欧美国家的介入导管工业已经发展到相当规模,更有一些企业如美国波士顿科学、美敦力、Cordis、库克等公司发展成为全球性的跨国公司,但是我国由于政治运动的影响,介入导管行业几乎还是一块未开垦的处女地。全国范围内基本上没有介入导管的研制、生产。

当时我国的介入医学也刚刚起步,临床上涉及的介入医学范围还比较狭窄,主要是介入放射科的血管造影和一些相对简单的介入治疗,人们传统的介入医学概念基本局限于介入放射,使用的产品几乎全部从国外进口,不但供货极其不便,而且价格高得离谱。据广州几家大医院的资料,80年代初期在广州市场一根普通的造影导管售价高达五、六百元人民币,一套双腔中心静脉导管组的售价比原产国美国高出三四倍。

改革开放以后,特别是从80年代中期开始,我国介入医学开始进入快速发展时期,其明显标志是不但介入医学在临床的应用范围大大拓宽,而且在介入医学一些高精尖领域也取得了令人瞩目的成绩,但是我国介入导管工业却严重滞后于介入医学的发展。

根据产业研究报告网发布的《2013-2017年中国医疗器械市场运行态势及投资战略咨询报告》,2010年中国仅仅冠脉支架市场规模就约73.4亿元,以球囊导管、导管、导丝等组成的手术配套器械市场规模为31.1亿元,两者市场规模比例约为7:3。但是,在球囊导管、导管、导丝等组成的手术配套器械市场,受技术限制,中国国产化率不到20%,基本依赖进口,整个市场主要被强生Cordis、美敦力、波士顿科学等外资品牌占据。

近年来,中国介入导管企业在研发能力、资本规模和品牌影响力等方面显著提高,依靠价格和渠道优势逐步抢占市场,而外资企业通过投资建设中国本土工厂,或通过合资、收购的方式加大进入中国市场的力度。目前,在介入导管特别是高端介入导管行业,虽然外资企业占据大部分,但是国内企业增速明显,行业整体发展迅速,竞争格局也在快速转变。

随着国内企业多年的发展和积累,部分企业已经具备了较强的技术研发能力和产品制造实力,虽然在技术上与国际企业差距略大,但在国际市场上也逐步形成了良好的口碑和品牌。特别是一些如乐普、微创医疗这些技术力量雄厚的企业,已经在国际市场上占有了一定的份额,国外销售已经成为这些企业销售收入的重要构成部分。

我国对高端医用导管的需求旺盛,只是国内尚缺乏相关技术所以大多采取进口方式,未来随着国内产品升级国内企业也可能渐渐分羹部分高端市场。

此外,中低端医用导管将受益于国内医疗需求增长,对医疗器械的需求相应较大,我国中低端医用导管等基础医疗器械的需求也将持续增长。国内企业在国内中低端医用导管市场占据较大市场份额,其中广州维力医疗器械股份有限公司、河南驼人医疗器械集团有限公司在气管插管、留置导尿管等医用导管领域的产量和销量较大。未来随着国内规模较大公司的综合实力进一步提升,市场集中度将会进一步提高。

4. 原材料

医用导管材料多种多样,用于医用塑料制品的有机高分子材料就不下数十种,以其不同的性能用在不同用途的产品上。生物医学材料,指的是一类有特殊性能、特种功能、用于人体器官、外科修复、理疗康复、诊断、检查治疗疾患等医学保健领域而对人体组织、血液不致产生不良影响的材料。

医用塑料是具有一定生物相容性的合成高分子材料 。从导管制造的历史来看: 凡能被用于制成管状制品的材料几乎都被使用过,这些材料包括:硅橡胶、聚氨酯及其嵌段共聚物,聚四氟乙烯,聚乙烯,聚丙烯,聚氯乙烯,聚甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯,聚对苯二甲酸乙二醇酯、尼龙、ABS、聚碳酸酯等。

表1和表2为导管特性及其对材料的要求,表-2列出了导管种类、使用部位、留置时间及所用材料。

 

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表1  导管基本特性及对材料的要求 

 

 

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表2 导管的种类及使用的材料

(注:PTCA-经皮穿刺冠状动脉腔内成形术)

· 热塑性聚氨酯(TPU)
TPU是线性聚合物的一个重要家族。TPU由二元异氰酸和二元醇缩聚而成。该类材料有许多特殊的性能;宽的反应组分可使其产生许多不同的产品。所有的TPU结构中都包括硬段和弹性软段。具有高玻璃化温度的硬段在弹性网络中起到交联键的作用;柔性段部分具有低的玻璃化温度,是网络中的弹性分支。在环境温度下,线性聚氨酯具有弹性;在更高的温度下,键会断裂,材料具有塑性,因此叫作热塑性弹性体。

使用TPU作为医用导管的优点是:硬度范围宽,卲氏硬度从75A至75D,具有很好的生物相容性;在承受低应力负荷时,它有良好的延伸性和耐翘曲性;显著的撕裂强度;优异的耐磨性;具有溶接性、易于装配;导管的耐弯折性好,具有透明性。但TPU的耐水解性较差,不适于蒸汽消毒,加工后数小时内发粘,加工有一定的困难。目前TPU在我国正处于研制过程中,还未得到推广应用。

·尼龙、聚四氟乙烯及其合金
尼龙(PA)、聚四氟乙烯(PTFE)以及PA和聚氨酯(PU)或其它材料的合金则是生产高级介入导管的首选原料,这类导管加工难度较大,而附加值也极高。如PTCA导管,加工难度大,每支价格在1 万元以上。PTFE除具有结晶度高、摩擦系数很小、耐热性好、化学稳定性高,强酸强碱和各种有机溶剂均不与其作用等优点之外;在医用上,还有其独特性能,如良好的生物相容性、血适应性,对人体的生理无损害,植入体内无不良反应,可以高温消毒等。

所以PTFE在生物医学工程上应用广泛。在众多的氟塑料中,以四氟乙烯与乙烯共聚物(F40)和聚全氟乙丙烯(F46)最为常用。氟塑料表面原本无抗血栓性,当接触血液后,会在其表面形成一层稳定的抗血栓膜,从而诱发出血管内皮细胞,形成一层光滑的生物层,使原本无抗血栓特性的高分子材料,得到了天然的抗血栓性。

· 硅橡胶
硅橡胶的优点是耐高热、耐老化, 可高压蒸气消毒; 抗腐蚀; 与人体组织及血液相容; 有一定的抗凝作用, 可作缓释药物的载体; 无毒无味。可见它是制造静脉导管的理想材料, 但是单纯的硅胶管本身无抗菌和抗凝血作用。

· 聚碳酸酯
聚碳酸酯(PC)是一种完全透明的无定形聚合物;玻璃化温度为148℃。尽管不同等级PC的机械性能相近,不同等级有不同的熔体流动速率,会影响加工性。PC的透明性、冲击强度、耐热性(<140℃)及刚度都很好,且具有熔接性,易于装配。但摩擦系数低,加工有一定困难。

·聚乙烯
高密度和低密度聚乙烯(HDPE和LDPE)的化学稳定性高,摩擦系数低(特别是HDPE),生物相容性高,抗冲强度高,由于材料性能和来源广泛廉价,已在医用塑料制品中得到极为广泛的应用。但聚乙烯的耐高温性较差(低于60℃),不易粘接,易蠕变,弹性差,不透明。

· 聚氯乙烯
聚氯乙烯(PVC) 有良好的耐化学药品性、力学性能和电性能,但其耐光和热稳定性差。PVC 是制造一次性医用导管的常用材料,由于PVC 的熔点与分解温度非常接近,而且它的玻璃化温度较高,材料硬度大,,加工成型困难,因此,一般都在PVC 树脂中添加增塑剂及其它助剂以降低熔点与玻璃化温度,提高材料的柔韧性,以便加工成各种导管。

近期研究表明,一些PVC 制成的导管特别是一些介入导管生物相容性较差,影响生物相容性的主要因素是增塑剂的迁移与溶出物的毒性。迁移与溶出的多少主要还是取决于配方和制备工艺,其中增塑剂选择尤为重要。目前, 在加工中仍以邻苯二甲酸二辛酯(DOP) 作为主增塑剂。但DOP 为低分子物质,容易迁移析出。DOP 增塑的PVC 用于医用导管或容器,因DOP 易析出而混入药液或血液中,将导致DOP 随药液或血液进入人体。为了保障PVC 医用塑料的卫生安全性,国外正在开发毒性比DOP 更低、迁移析出性比DOP 更小的新型增塑剂,其中包括卫生性好的柠檬酸酯类、摩尔质量较高的聚酯类及其它高分子增塑剂 。

我国已可以生产医用级PVC、PE、PA等树脂,但医用级PTFE、TPU、PC等树脂受多方面因素制约,还主要依赖进口。由于国内医用级树脂的需求总量还比较小,所以国内各树脂生产厂家目前对生产这类专用树脂的积极性不高。尽管,医用级树脂比通用级树脂要高20%以上,进口的医用级树脂可能还会更高。但由于精密医用导管的价格一般是原材料价格的数十倍至数百倍,所以树脂价格的提高是基本可以忽略的因素。

 
5. 导管种类

医用导管(medical catheter)种类繁多,材料各异。根据结构和作用特点,导管分为普通导管和特殊导管两类。与导管配套使用的有鞘管、腔内支架等。

(1)普通导管
普通导管为一段具有一定长度的塑料管,前断渐细以便于插入血管;尾部与注射针头尾端相同,以便于与注射器相连接。普通导管的前段有多种形状,如单弧、反弧、双弧、强化双弧、肝弧正面观、肝弧侧面观、三弧等,以利于插入不同部位的血管。导管的规格常用F数(French No)来表示,如6F或7F等,F数等于导管外周长的毫米数。

(2)特殊导管
特殊导管的形状和构造相对比较复杂,所完成的医疗功能也是多种多样。特殊导管包括:

a. 球囊导管(balloon catheter)
球囊类导管是应用最多的一类导管,包括普通双腔单球囊导管、双腔双叶球囊导管、双腔三叶球囊导管、双腔单球囊导管(Inoue 球囊导管)、四腔双球囊导管(颈动脉成形术用球囊导管)、可脱性球囊导管(detachable balloon catheter)、带孔球囊导管(calibratedleak balloon catheter)、冠状动脉成形术用球囊导管、快速交换球囊导管(monorail balloon catheter)、导丝上球囊导管(balloon on wire catheter)、尖段带固定引导钢丝的球囊导管(balloon on a wire system)、组合串联球囊导管(三腔双囊)、灌注球囊导管、激光球囊导管(laser balloon catheter)、射频热球囊导管(三腔单球囊导管)等。

b. 其他导管
其他一些常用的导管有:引导导管(guiding catheters)、同轴导管(coaxial catheter)、微导管(micro catheter)、可控方向导管、房间隔切开导管、血块捕捉导管、斑块旋磨导管(rotablator)、斑块旋切导管、标测电极导管、射频消融导管(又称大头导管)、起搏电极导管等。
其中冠状动脉成形(PTCA)导管是一类重要的导管,包括PTCA引导导管(PTCA guiding catheter)、PTCA 扩张导管(PTCA dilatation catheter)、导丝。引导导管的管壁分为三层:外层为聚氨基甲酸酯或聚乙烯,中层为环氧树脂-纤维网或金属网,内层为光滑的特富龙(Teflon)。

(3)鞘管
鞘管又称导管鞘,主要用于引导导管、球囊导管或其他血管内器具顺利地进入血管。鞘管由外鞘、扩张器和短导丝组成。
鞘管分为普通鞘管、防漏鞘管(Check-Flo sheath)、剥皮导管插入鞘(peel-way sheath)和长鞘管四种。

(4)管腔内支架
管腔内支架(endoluminal stent,ES)是在球囊成形术的基础上发展起来的,可以解决球囊扩张所导致的内膜损伤及弹性回缩等问题。
管腔内支架包括自展式内支架(self-expanding ES)、球囊扩张式内支架(balloon expandable ES)、热记忆式内支架(thermal memory ES)、可回收式内支架等。

6. 常用精密医用导管

(1)中心静脉导管
中心静脉导管一般采用医用级聚氨酯制造,具有极好的生物相容性。导管在X光下清晰可见,并配以特制的柔性软头,可最大限度地避免血管损伤。

(2)透析导管

透析导管是专门用于血液透析的一种导管,它为中心静脉导管与透析仪的连接提供了安全有效的通道。透析导管多采用医用级聚氨脂制成,具有高弹性和极好的生物相容性。科学的孔腔设计使导管具有良好的刚性和小的液流阻力;同时配有直头、变外延管、弯管体等各种型号的导管供选择。

(3) 动脉导管鞘

动脉导管鞘主要是用于为导管置入人体提供一个安全有效的通道。

(4) 快速交换PTCA球囊扩张导管

快速交换PTCA球囊扩张导管是用于治疗冠状动脉狭窄的球囊扩张导管。为冠心病介入手术提供了最先进的介入器械。

连接导管和球囊的那一段软管采用特殊的新型材料制成,软硬适度,可灵活的适应血管的弯曲,使导入顺利。导管采用双腔导管设计,外腔用于球囊充气膨胀,内腔用来导丝引导导管到达和穿过需要扩张的狭窄血管。PATH型导管总长度135cm,位于球囊两端的两个荧光标记带是一种创新设计,使得在使用过程中可利用荧光屏观察球囊位置。

(5)管腔内支架

管腔内支架在治疗二尖瓣狭窄、心肌梗塞、结石或肿瘤导致的胆囊狭窄等疾病中得到了成功的应用。
(6)单、多腔引流及电极导(套)管

如下图所示的各种单腔、多腔管材大量用于临床治疗中的引流,以及各种高频、低频治疗设备的电极套管。

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7. 精密医用导管专用生产设备

精密医用导管生产设备主要采用了如下关键技术来满足生产要求:

· 高精密熔体齿轮泵技术
设计制造高精密熔体齿轮泵,与单螺杆挤出机串联使用,可以将挤出流量的波动降低95%以上,确保了导管的轴向尺寸稳定性。

· 伺服驱动系统的采用

在挤出机驱动系统、高精密熔体齿轮泵的驱动系统和导管牵引机的驱动系统中采用伺服电机替代变频电机或直流电机,使驱动精度提高90%以上,控制响应时间提高80%以上。

· 先进控制系统的采用
在精密导管生产设备上采用SPC(统计过程控制)系统,替代传统的PLC控制系统,使得挤出机及模具的控温精度达到±1℃,确保挤出过程物料塑化和流动的稳定性。

· 在线测量技术的采用
测径仪、测厚仪、高精度数字编码器、失重式计量料斗、高精度温度传感器、高精度压力传感器等先进在线测量技术的采用,为实现对导管生产过程的精密控制提供了必要条件。

8. 精密医用导管研究方向

a. 生产过程的高速化
美国David-Standard公司医用导管挤出机的生产线速度达到70m/min。

b. 几何尺寸的不断精密化
五年前导管壁厚偏差是±0.075~0.1mm,而现在达到±0.025mm。

c. 导管结构的复杂化
多腔、异型腔、变径腔、多层复合结构导管层出不穷,使得导管结构日趋复杂,对生产设备的要求越来越高。

d. 新型导管材料的不断涌现
新合成的医用高分子材料、经物理或化学改性的新型医用聚合物及其复合材料的不断涌现,对配套生产工艺的研发要求同步增加。

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